最近，美國(guó)科學(xué)家利用冷凍電鏡技術(shù)揭開ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）的神秘面紗，其或成為癌癥治療的下一個(gè)主要分子靶點(diǎn)。

ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）是一種中心代謝酶，催化ATP依賴性檸檬酸和輔酶A（CoA）轉(zhuǎn)化為草酰乙酸和乙酰-CoA1-5。哥倫比亞大學(xué)的科學(xué)家們與Nimbus Therapeutics的研究人員合作，利用冷凍電鏡技術(shù)揭開了這種代謝酶的神秘面紗，這種酶可能成為癌癥治療的下一個(gè)主要分子靶點(diǎn)，這項(xiàng)研究的最新進(jìn)展發(fā)表于《Nature》雜志。

首先，我們來(lái)了解下究竟什么是ACLY。ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）是一種中心代謝酶，催化ATP依賴性檸檬酸和輔酶A（CoA）轉(zhuǎn)化為草酰乙酸和乙酰-CoA。乙酰輔酶A對(duì)脂肪酸的代謝、膽固醇的生物合成以及蛋白質(zhì)的乙?；彤愇煜┗陵P(guān)重要。作為抗癌藥物的靶標(biāo)，ACLY一直備受關(guān)注，因?yàn)樵S多癌細(xì)胞依賴它進(jìn)行腫瘤的轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散。ACLY也是抗血脂異常和肝脂肪變性的靶向位點(diǎn)，部分藥物目前正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)。當(dāng)前已報(bào)道許多ACLY抑制劑，但其中大多數(shù)僅具有很弱的活性。

雖然之前的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)成功完成了該酶的片段，但此次哥倫比亞大學(xué)Liang Tong及其研究團(tuán)隊(duì)的工作揭示了在高分辨率下人類ACLY的完整結(jié)構(gòu)。Liang Tong教授表示，“ACLY是一種控制細(xì)胞內(nèi)許多過(guò)程的代謝酶，包括癌細(xì)胞中的脂肪酸合成。通過(guò)抑制這種酶，我們可以控制癌癥的生長(zhǎng)。此外，該酶還具有包括包括調(diào)節(jié)膽固醇生物合成等其他作用，因此針對(duì)該酶的抑制劑也可用于控制膽固醇水平。同時(shí)，靶向治療是癌癥研究的一個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域，癌細(xì)胞中的某些特定分子會(huì)幫助它們生長(zhǎng)，分裂和傳播，而此次解析的ACLY酶也是其關(guān)鍵的一員。通過(guò)阻斷這些分子的作用，我們可以有效的抑制腫瘤生長(zhǎng)與擴(kuò)增?！?/span>

今年早些時(shí)候，另一組研究人員展示了一項(xiàng)針對(duì)高膽固醇治療的口服療法bempedoic acid的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該藥物是第一代ACLY抑制劑，單獨(dú)服用可降低低密度脂蛋白（LDL）膽固醇30%，與他汀類藥物聯(lián)合使用可降低20%。

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ACLY在幾種類型的癌癥中過(guò)表達(dá)，并且實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)“關(guān)閉”ACLY可引起癌細(xì)胞停止生長(zhǎng)和分裂。了解ACLY的復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)將使研究者了解到該分子最佳的抑制區(qū)域，為靶向藥物開發(fā)鋪平道路。

Liang Tong及其研究團(tuán)隊(duì)使用紐約結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心的設(shè)施，使用冷凍電鏡技術(shù)（Cryo-EM）來(lái)解析ACLY的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。Cryo-EM允許使用電子顯微鏡對(duì)冷凍生物樣本進(jìn)行高分辨率成像。然后將一系列二維圖像計(jì)算重建為精確、詳細(xì)的復(fù)雜生物結(jié)構(gòu)（如蛋白質(zhì)，病毒和細(xì)胞）的三維模型。

冷凍電鏡結(jié)果揭示了有效抑制ACLY的意外機(jī)制。研究小組發(fā)現(xiàn)，抑制劑結(jié)合需要酶結(jié)構(gòu)的顯著變化。然后，這種結(jié)構(gòu)變化間接阻斷底物與ACLY的結(jié)合，從而防止酶活性發(fā)生。這種新的ACLY抑制機(jī)制可以為開發(fā)治療癌癥和代謝紊亂的藥物提供更好的方法。